A atrofia vulva-vaginal (AVV) é uma das consequências comuns da deficiência de estrogênio, principalmente após a menopausa.Vários estudos avaliaram os efeitos do ácido hialurônico (AH) sobre os sintomas físicos e sexuais associados ao VVA e obtiveram resultados promissores.No entanto, a maioria desses estudos se concentrou na avaliação subjetiva da resposta sintomática a formulações tópicas.No entanto, o AH é uma molécula endógena, e é lógico que funcione melhor se injetado no epitélio superficial.Desirial® é o primeiro ácido hialurônico reticulado administrado por injeção na mucosa vaginal.O objetivo deste estudo foi investigar o impacto de múltiplas injeções intravaginais intramucosas de ácido hialurônico reticulado específico (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) em vários resultados clínicos e relatados pelo paciente.
Estudo piloto de coorte de dois centros.Os resultados selecionados incluíram alterações na espessura da mucosa vaginal, biomarcadores de formação de colágeno, flora vaginal, pH vaginal, índice de saúde vaginal, sintomas de atrofia vulvovaginal e função sexual 8 semanas após a injeção de Desirial®.A escala de impressão geral de melhora do paciente (PGI-I) também foi usada para avaliar a satisfação do paciente.
Um total de 20 participantes foram recrutados de 19/06/2017 a 05/07/2018.Ao final do estudo, não houve diferença na espessura mediana da mucosa vaginal total ou na fluorescência do procolágeno I, III ou Ki67.No entanto, a expressão dos genes COL1A1 e COL3A1 aumentou estatisticamente significativamente (p = 0,0002 ep = 0,0010, respectivamente).A dispareunia relatada, secura vaginal, coceira genital e abrasões vaginais também foram significativamente reduzidas, e todas as dimensões do índice de função sexual feminina foram significativamente melhoradas.Com base no PGI-I, 19 pacientes (95%) relataram graus variados de melhora, dos quais 4 (20%) sentiram-se ligeiramente melhores;7 (35%) foi melhor e 8 (40%) foi melhor.
A injeção intravaginal multiponto de Desirial® (um HA reticulado) foi significativamente associada à expressão de CoL1A1 e CoL3A1, indicando que a formação de colágeno foi estimulada.Além disso, os sintomas de VVA foram significativamente reduzidos e a satisfação do paciente e os escores de função sexual foram significativamente melhorados.No entanto, a espessura total da mucosa vaginal não se alterou significativamente.
A atrofia vulva-vaginal (AVV) é uma das consequências comuns da deficiência de estrogênio, especialmente após a menopausa [1,2,3,4].Várias síndromes clínicas estão associadas à AVV, incluindo secura, irritação, coceira, dispareunia e infecções recorrentes do trato urinário, que podem ter um impacto negativo significativo na qualidade de vida das mulheres [5].No entanto, o início desses sintomas pode ser sutil e gradual, e começar a se tornar aparente após o desaparecimento de outros sintomas da menopausa.Segundo relatos, até 55%, 41% e 15% das mulheres na pós-menopausa sofrem de secura vaginal, dispareunia e infecções repetidas do trato urinário, respectivamente [6,7,8,9].Apesar disso, algumas pessoas acreditam que a prevalência real desses problemas é maior, mas a maioria das mulheres não procura ajuda médica devido aos sintomas [6].
O principal conteúdo do manejo do VVA é o tratamento sintomático, incluindo mudanças no estilo de vida, programas de tratamento não hormonais (como lubrificantes vaginais ou hidratantes e tratamento a laser) e hormonais.Os lubrificantes vaginais são usados principalmente para aliviar a secura vaginal durante a relação sexual, por isso não podem fornecer uma solução eficaz para a cronicidade e complexidade dos sintomas de VVA.Ao contrário, é relatado que o hidratante vaginal é uma espécie de produto “bioadesivo” que pode promover a retenção hídrica, e o uso regular pode melhorar a irritação vaginal e a dispareunia [10].No entanto, isso não tem nada a ver com a melhora do índice geral de maturidade epitelial vaginal [11].Nos últimos anos, houve várias alegações de uso de radiofrequência e laser para tratar os sintomas da menopausa vaginal [12,13,14,15].No entanto, o FDA emitiu alertas aos pacientes, enfatizando que o uso de tais procedimentos pode levar a eventos adversos graves, e ainda não determinou a segurança e eficácia dos dispositivos baseados em energia no tratamento dessas doenças [16].Evidências de uma meta-análise de vários estudos randomizados apoiam a eficácia da terapia hormonal tópica e sistêmica no alívio dos sintomas relacionados ao VVA [17,18,19].No entanto, um número limitado de estudos avaliou os efeitos sustentados de tais tratamentos após 6 meses de tratamento.Além disso, suas contraindicações e escolha pessoal são fatores limitantes para o uso generalizado e de longo prazo dessas opções de tratamento.Portanto, ainda há necessidade de uma solução segura e eficaz para gerenciar os sintomas relacionados ao VVA.
O ácido hialurônico (AH) é uma molécula chave da matriz extracelular, que existe em vários tecidos, incluindo a mucosa vaginal.É um polissacarídeo da família dos glicosaminoglicanos, que desempenha um papel importante na manutenção do equilíbrio hídrico e na regulação da inflamação, resposta imune, formação de cicatrizes e angiogênese [20, 21].As preparações sintéticas de AH são fornecidas na forma de géis tópicos e têm o status de “dispositivos médicos”.Vários estudos avaliaram o impacto do AH nos sintomas físicos e sexuais associados ao VVA e obtiveram resultados promissores [22,23,24,25].No entanto, a maioria desses estudos se concentrou na avaliação subjetiva da resposta sintomática a formulações tópicas.No entanto, o AH é uma molécula endógena, e é lógico que funcione melhor se injetado no epitélio superficial.Desirial® é o primeiro ácido hialurônico reticulado administrado por injeção na mucosa vaginal.
O objetivo deste estudo piloto prospectivo de dois centros é explorar o impacto das injeções intramucosas intravaginais multiponto de ácido hialurônico reticulado específico (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) nos resultados principais de vários relatórios clínicos e de pacientes e avaliar a viabilidade da avaliação de avaliação Sex esses resultados.Os resultados abrangentes selecionados para este estudo incluíram alterações na espessura da mucosa vaginal, biomarcadores de regeneração tecidual, flora vaginal, pH vaginal e índice de saúde vaginal 8 semanas após a injeção de Desirial®.Medimos os resultados relatados por vários pacientes, incluindo alterações na função sexual e a taxa de notificação de sintomas relacionados ao VVA no mesmo momento.Ao final do estudo, a escala de impressão geral de melhora do paciente (PGI-I) foi usada para avaliar a satisfação do paciente.
A população do estudo foi composta por mulheres na pós-menopausa (2 a 10 anos após a menopausa) que foram encaminhadas a um ambulatório de menopausa com sintomas de desconforto vaginal e/ou dispareunia secundários à secura vaginal.As mulheres devem ter ≥ 18 anos e <70 anos e ter IMC <35.Os participantes vieram de uma das 2 unidades participantes (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), França e Karis Medical Center (KMC), Perpignan, França).As mulheres são consideradas elegíveis se fizerem parte de um plano de saúde ou se beneficiarem de um plano de saúde e souberem que podem participar do período de acompanhamento planejado de 8 semanas.As mulheres que participavam de outros estudos na época não eram elegíveis para serem recrutadas.≥ Prolapso de órgão pélvico apical estágio 2, incontinência urinária de esforço, vaginismo, infecção vulvovaginal ou do trato urinário, lesões genitais hemorrágicas ou neoplásicas, tumores hormônio-dependentes, sangramento genital de etiologia desconhecida, porfiria recorrente, epilepsia não controlada, distúrbios de condução cardíaca, angina pectoris recorrente , febre reumática, cirurgia vulvovaginal ou uroginecológica prévia, distúrbios hemostáticos e tendência à formação de cicatrizes hipertróficas foram considerados critérios de exclusão.As mulheres que tomam anti-inflamatórios anti-hipertensivos, esteróides e não esteróides, anticoagulantes, antidepressivos principais ou aspirina e anestésicos locais conhecidos ligados a HA, manitol, betadina, lidocaína, amida ou Mulheres que são alérgicas a qualquer um dos excipientes deste medicamento são considerados inelegíveis para este estudo.
Na linha de base, as mulheres foram solicitadas a preencher o Índice de Função Sexual Feminina (FSFI) [26] e usar a escala analógica visual de 0-10 (VAS) para coletar informações relacionadas aos sintomas de AV (dispareunia, secura vaginal, abrasões vaginais e coceira genital ) em formação.A avaliação pré-intervenção incluiu a verificação do pH vaginal, usando o Índice de Saúde Vaginal de Bachmann (VHI) [27] para avaliação clínica da vagina, Papanicolau para avaliar a flora vaginal e biópsia da mucosa vaginal.Meça o pH vaginal próximo ao local de injeção planejado e no fórnice vaginal.Para a flora vaginal, a pontuação Nugent [28, 29] fornece uma ferramenta para quantificar o ecossistema vaginal, onde 0-3, 4-6 e 7-10 pontos representam flora normal, flora intermediária e vaginose, respectivamente.Todas as avaliações da flora vaginal são realizadas no Departamento de Bacteriologia do CHRU em Nimes.Use procedimentos padronizados para biópsia da mucosa vaginal.Realize uma biópsia por punção de 6-8 mm da área do local de injeção planejado.De acordo com a espessura da camada basal, da camada média e da camada superficial, a biópsia da mucosa foi avaliada histologicamente.A biópsia também é usada para medir o mRNA de COL1A1 e COL3A1, usando RT-PCR e fluorescência de imunotecido procolágeno I e III como um substituto para a expressão de colágeno, e a fluorescência do marcador de proliferação Ki67 como um substituto para a atividade mitótica da mucosa.O teste genético é realizado pelo laboratório BioAlternatives, 1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, França (o acordo está disponível mediante solicitação).
Assim que as amostras e medições da linha de base estiverem concluídas, o HA reticulado (Desirial®) é injetado por um dos 2 especialistas treinados de acordo com o protocolo padrão.Desirial® [NaHa (hialuronato de sódio) reticulado IPN-Like 19 mg/g + manitol (antioxidante)] é um gel de HA injetável de origem não animal, de uso único e embalado em seringa pré-embalada (2 × 1 ml ).É um dispositivo médico Classe III (CE 0499), utilizado para injeção intramucosa em mulheres, utilizado para bioestimulação e reidratação da superfície mucosa da área genital (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, França).Aproximadamente 10 injeções, cada 70-100 µl (0,5-1 ml no total), são realizadas em 3-4 linhas horizontais na área triangular da parede vaginal posterior, cuja base está no nível da vagina posterior parede e o ápice a 2 cm acima (figura 1).
A avaliação final do estudo está agendada para 8 semanas após a inscrição.Os parâmetros de avaliação para as mulheres são os mesmos da linha de base.Além disso, os pacientes também devem preencher a Escala de Satisfação de Impressão Geral de Melhoria (PGI-I) [30].
Tendo em vista a falta de dados prévios e a natureza piloto da pesquisa, é impossível realizar um cálculo prévio formal do tamanho da amostra.Portanto, um tamanho de amostra conveniente de um total de 20 pacientes foi selecionado com base nas capacidades das duas unidades participantes e foi suficiente para obter uma estimativa razoável dos critérios de resultado propostos.A análise estatística foi realizada usando o software SAS (9.4; SAS Inc., Cary NC), e o nível de significância foi estabelecido em 5%.O teste de postos sinalizados de Wilcoxon foi usado para variáveis contínuas e o teste de McNemar foi usado para variáveis categóricas para testar as mudanças em 8 semanas.
A pesquisa foi aprovada pelo Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47, código de protocolo: LOCAL/2016/PM-001).Todos os participantes do estudo assinaram um formulário de consentimento por escrito válido.Para 2 visitas de estudo e 2 biópsias, os pacientes podem receber uma compensação de até 200 euros.
Um total de 20 participantes foram recrutados de 19/06/2017 a 05/07/2018 (8 pacientes do CHRU e 12 pacientes do KMC).Não há acordo que viole os critérios de inclusão/exclusão a priori.Todos os procedimentos de injeção foram seguros e completos e foram concluídos em 20 minutos.As características demográficas e basais das participantes do estudo são mostradas na Tabela 1. No início do estudo, 12 de 20 mulheres (60%) usaram o tratamento para seus sintomas (6 hormonais e 6 não hormonais), enquanto na semana 8 apenas 2 pacientes (10%) ainda eram tratados assim (p = 0,002).
Os resultados dos laudos clínicos e dos laudos da paciente são apresentados na Tabela 2 e na Tabela 3. Uma paciente recusou a biópsia vaginal de W8;a outra paciente recusou a biópsia vaginal de W8.Portanto, 19/20 participantes podem obter dados completos de análise histológica e genética.Comparado com D0, não houve diferença na espessura total mediana da mucosa vaginal na semana 8. No entanto, a espessura mediana da camada basal aumentou de 70,28 para 83,25 mícrons, mas esse aumento não foi estatisticamente significativo (p = 0,8596).Não houve diferença estatística na fluorescência do procolágeno I, III ou Ki67 antes e após o tratamento.No entanto, a expressão dos genes COL1A1 e COL3A1 aumentou estatisticamente significativamente (p = 0,0002 ep = 0,0010, respectivamente).Não houve mudança estatisticamente significativa, mas ajudou a melhorar a tendência da flora vaginal após a injeção de Desirial® (n = 11, p = 0,1250).Da mesma forma, próximo ao local da injeção (n = 17) e ao fórnice vaginal (n = 19), o valor do pH vaginal também tendeu a diminuir, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa (p = p = 0,0574 e 0,0955) (Tabela 2 ) .
Todos os participantes do estudo têm acesso aos resultados relatados pelo paciente.De acordo com o PGI-I, um participante (5%) não relatou nenhuma mudança após a injeção, enquanto os 19 pacientes restantes (95%) relataram graus variados de melhora, dos quais 4 (20%) sentiram-se ligeiramente melhores;7 (35%) é melhor, 8 (40%) é melhor.Os relatos de dispareunia, secura vaginal, prurido genital, abrasões vaginais e escores totais do FSFI, bem como as dimensões de desejo, lubrificação, satisfação e dor, também foram significativamente reduzidos (Tabela 3).
A hipótese que sustenta este estudo é que múltiplas injeções de Desirial® na parede posterior da vagina irão engrossar a mucosa vaginal, diminuir o pH vaginal, melhorar a flora vaginal, induzir a formação de colágeno e melhorar os sintomas de AV.Pudemos demonstrar que todas as pacientes relataram melhoras significativas, incluindo dispareunia, secura vaginal, abrasões vaginais e prurido genital.VHI e FSFI também foram significativamente melhorados, e o número de mulheres que precisam de terapias alternativas para controlar seus sintomas também foi significativamente reduzido.Da mesma forma, é viável coletar informações sobre todos os resultados determinados no início e poder fornecer intervenções para todos os participantes do estudo.Além disso, 75% dos participantes do estudo relataram que seus sintomas melhoraram ou melhoraram muito no final do estudo.
No entanto, apesar do ligeiro aumento da espessura média da camada basal, não foi possível comprovar um efeito significativo na espessura total da mucosa vaginal.Embora nosso estudo não tenha conseguido avaliar a eficácia do Desirial® na melhora da espessura da mucosa vaginal, acreditamos que os resultados são relevantes, pois a expressão dos marcadores CoL1A1 e CoL3A1 foi estatisticamente significativamente aumentada na S8 em relação ao D0.Significa estimulação de colágeno.No entanto, existem algumas questões a serem consideradas antes de considerar seu uso em pesquisas futuras.Primeiro, o período de acompanhamento de 8 semanas é muito curto para provar uma melhora na espessura total da mucosa?Se o tempo de acompanhamento for maior, as alterações identificadas na camada base podem ter sido implementadas em outras camadas.Em segundo lugar, a espessura histológica da camada mucosa reflete a regeneração tecidual?A avaliação histológica da espessura da mucosa vaginal não considera necessariamente a camada basal, que inclui o tecido regenerado em contato com o tecido conjuntivo subjacente.
Entendemos que o pequeno número de participantes e a falta de tamanho amostral formal a priori são as limitações de nossa pesquisa;no entanto, ambos são características padrão do estudo piloto.É por essa razão que evitamos estender nossas descobertas a alegações de validade ou invalidade clínica.No entanto, uma das principais vantagens do nosso trabalho é que ele nos permite gerar dados para diversos resultados, o que nos ajudará a calcular o tamanho formal da amostra para futuras pesquisas determinísticas.Além disso, o piloto nos permite testar nossa estratégia de recrutamento, taxa de churn, viabilidade de coleta de amostras e análise de resultados, o que fornecerá informações para qualquer trabalho relacionado.Finalmente, a série de resultados que avaliamos, incluindo resultados clínicos objetivos, biomarcadores e resultados relatados por pacientes avaliados usando medidas validadas, são os principais pontos fortes de nossa pesquisa.
Desirial® é o primeiro ácido hialurônico reticulado administrado por injeção na mucosa vaginal.Para entregar o produto por esta via, o produto deve ter fluidez suficiente para que possa ser facilmente injetado no tecido conjuntivo denso especializado, mantendo sua higroscopicidade.Isso é alcançado otimizando o tamanho das moléculas de gel e o nível de reticulação do gel para garantir alta concentração de gel, mantendo baixa viscosidade e elasticidade.
Vários estudos avaliaram os efeitos benéficos do AH, a maioria dos quais são ECRs de não inferioridade, comparando o AH com outras formas de tratamento (principalmente hormônios) [22,23,24,25].O AH nesses estudos foi administrado localmente.O AH é uma molécula endógena caracterizada por sua capacidade extremamente importante de fixar e transportar água.Com a idade, a quantidade de ácido hialurônico endógeno na mucosa vaginal diminui acentuadamente, e sua espessura e vascularização também diminuem, reduzindo assim a exsudação e lubrificação do plasma.Neste estudo, demonstramos que a injeção de Desirial® está associada a uma melhora significativa em todos os sintomas relacionados ao VVA.Esses achados são consistentes com um estudo anterior realizado por Berni et al.Como parte da aprovação regulatória Desirial® (informações complementares não divulgadas) (Arquivo Adicional 1).Embora apenas especulativa, é razoável que essa melhora seja secundária à possibilidade de restabelecer a transferência de plasma para a superfície epitelial vaginal.
O gel de HA reticulado também demonstrou aumentar a síntese de colágeno tipo I e elastina, aumentando assim a espessura dos tecidos circundantes [31, 32].Em nosso estudo, não comprovamos que a fluorescência do procolágeno I e III é significativamente diferente após o tratamento.No entanto, a expressão dos genes COL1A1 e COL3A1 aumentou estatisticamente significativamente.Portanto, Desirial® pode ter um efeito estimulante sobre a formação de colágeno na vagina, mas estudos maiores com maior tempo de seguimento são necessários para confirmar ou refutar essa possibilidade.
Este estudo fornece dados de linha de base e tamanhos de efeitos potenciais para vários resultados, o que ajudará em futuros cálculos de tamanho de amostra.Além disso, o estudo comprovou a viabilidade de coletar diferentes resultados.No entanto, também destaca várias questões que precisam ser cuidadosamente consideradas ao planejar pesquisas futuras nessa área.Embora Desirial® pareça melhorar significativamente os sintomas de VVA e a função sexual, seu mecanismo de ação não é claro.Como pode ser visto pela expressão significativa de CoL1A1 e CoL3A1, parece haver evidências preliminares de que estimula a formação de colágeno.No entanto, procolágeno 1, procolágeno 3 e Ki67 não obtiveram efeitos semelhantes.Portanto, marcadores histológicos e biológicos adicionais devem ser explorados em pesquisas futuras.
A injeção intravaginal multiponto de Desirial® (um AH reticulado) foi significativamente associada à expressão de CoL1A1 e CoL3A1, indicando que estimula a formação de colágeno, reduz significativamente os sintomas de VVA e utiliza tratamentos alternativos.Além disso, com base nos escores PGI-I e FSFI, a satisfação do paciente e a função sexual melhoraram significativamente.No entanto, a espessura total da mucosa vaginal não se alterou significativamente.
O conjunto de dados usado e/ou analisado durante o presente estudo pode ser obtido do autor correspondente mediante solicitação razoável.
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Horário da postagem: 26 de outubro de 2021